张友尚

张友尚(1925-2022)
1925年11月2日生于湖南长沙。1948年毕业于浙江大学化工系，之后在湘雅医学院、北京大学医学院、兰州医学院从教。1957年考入中科院生理生化研究所攻读研究生，1961年毕业。毕业后留所工作，1964年赴英，在剑桥分子生物学研究所及伦敦生物物理研究所进修，1966年回国。历任中国科学院上海生物化学研究所、上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（原生化与细胞所）研究员，1979年至1987年任生化所副所长，1987年至1990年任分子生物学国家重点实验室主任。先后在瑞士苏黎世高等工学院、澳大利亚Ludwig癌症研究所、英国国家医学研究院、英国约克大学担任客座教授、科学顾问、访问教授等职。因病医治无效，不幸于2022年12月23日4时08分在上海中山医院逝世，享年97岁。2001年当选为中国科学院院士。曾任中国生物化学会理事，上海生物化学会理事，中华医学会内分泌委员会委员，医学遗传学国家重点实验室学术委员会委员。
在科学研究方面，张友尚先生治学严谨、坚持真理、远见卓识，倾其毕生精力开展蛋白质结构与功能研究，贡献卓著。他科研起步时已过而立之年，但在几十年的科学研究实践中，始终走在学科前沿，为国家生命科学事业发展倾注了大量心血。在他的积极推动下，我国成立了生命科学领域第一个国家重点实验室——分子生物学国家重点实验室，他也是我国最早提出将计算机引入生物学研究的倡导者之一。
张友尚先生在研究生时期就参与人工全合成结晶牛胰岛素工作。这项工作是世界上首次人工合成与天然胰岛素分子相同化学结构并具有完整生物活性的蛋白质，在生命科学发展史上具有永恒的意义。张友尚先生从粗产物中分离纯化结晶的重合成胰岛素，表明了重合成分子具有天然胰岛素分子的三维结构，在1959年取得了天然胰岛素的拆合成功，进而确定了全合成胰岛素的研究策略，为最终实现胰岛素的人工全合成奠定了重要基础。
上世纪七十年代，张友尚先生在胰岛素研究中不断创新，利用半合成方法研究胰岛素结构与功能的关系，发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素，创立了猪胰岛素制备的新工艺并研究胰岛素的分子进化。科学的春天到来后，张友尚先生利用酶促半合成方法得到了去六肽胰岛素的结晶，八十年代后期集中精力研究胰岛素的基因工程和蛋白质工程。科研成果曾获全国科学大会奖，中国科学院重大成果奖，中国科学院自然科学二等奖、三等奖，中国科学院技术进步三等奖等。

70年前，他对化学情有独钟。
70年后的2009年6月27日，在贵州湄潭县文庙内举行的“浙江大学西迁遵义湄潭办学70周年纪念大会”的主席台上，他用“浙大剑桥，交相辉映；湄江剑河，源远流长”16个字，表达他对哺育他成长的母校的感恩之情。顿时，掌声雷动，经久不息。这位耄耋之年的长者，就是当年在浙大化工系求学、今已享誉国际生物化学界的张友尚院士。

在名校里求知
1925年秋一个普通的日子，张友尚出生于北平（今北京）一个书香门第之家。他的父亲张孝骞是湖南长沙人，时任著名的北京协和医院内科医师。
张友尚是张孝骞夫妇的长子，从小接受良好的家庭教育。1931年，张友尚进入孔德小学读书。该校由著名教育家蔡元培任校长，注重培养学生的品德与学业。张友尚懂事较早，学习刻苦，成绩优异，为后续学习开了一个好头。
1937年夏，适值张友尚小学毕业时，张孝骞应母校召唤，准备回长沙湘雅医学院任教。就在那时，日寇发动了侵华战争，南下的平汉铁路靠北的路段已被切断，于是他们一家只能乘火车北上到山西大同，然后乘敞篷汽车越过雁门关到太原，再乘火车沿正太路到石家庄，然后沿平汉路转粤汉路回到长沙。同年初秋，张友尚考进了雅礼中学。雅礼中学是雅礼—中国协会（Yale China Association, 由耶鲁大学毕业生组成）和湖南教育界人士于1906年创办的。雅礼中学是湖南、乃至全国的名校。初一的学生就学习《孟子》，英语课采用美国的中学课本，并由耶鲁大学毕业生用直接法讲授。学校注重学生德智体全面发展，体育设施齐全，篮球、排球、足球和游泳场馆等一应俱全，其足球水平更是名闻遐迩，所有这些都给张友尚全面发展提供了条件。张友尚虽然只在雅礼上了一年初一，但是在中、英文方面已经有了良好的开端。一年后，日军进攻武汉，长沙岌岌可危，日本飞机不时来轰炸，于是湘雅医学院决定西迁贵阳，张友尚也随父母于1938年夏乘汽车沿湘黔公路到达贵阳。张友尚先就读于达德中学，但时间很短，不久就考进从南京迁来的中央大学实验中学。这又是一所名闻遐迩的中学，校长由中央大学校长罗家伦兼任。五年的中学教育使他在数理化和中英文各方面打下了坚实的基础。在中学里，张友尚对化学产生浓厚兴趣，并开始做起进入化学王国干一番事业的梦。1943年中学毕业后，他考进了全国知名的浙江大学化工系。抗战期间，浙江大学由杭州辗转西迁到贵州，工学院和文学院在遵义，理学院和农学院在湄潭，一年级新生都在永兴。永兴是沿公路的一个赶场小镇，来自四面八方的浙大学子使这个小镇骤然热闹起来。由于一年级新生都生活在这样一个小镇，各个系虽然上课不在一起，但是相互之间仍然有不同程度的了解，例如大家对物理系的高才生李政道都是不陌生的。大学一年级的老师水平都很高，大多由教授上课，例如教微积分的钱宝琮、教物理的束星北、教化学的储润科和教体育的舒鸿（奥运会首位中国裁判）等。一年级结束后，化工系学生赴遵义就读。抗战期间生活很艰苦。为了减轻家庭负担，张友尚利用课余时间勤工俭学，除替学校打英文讲义外，还做过英文家教。浙大化工系一直驰名全国，拥有众多名教授，系主任李寿恒教化工原理，苏元复和周庆祥教工业化学，秦道坚教有机化学，等等。张友尚动情地告诉我，在浙大学习五年里，与其说化工专业知识有较大长进，不如说更加难以忘怀的是竺可桢校长倡导与力行的求是精神及其人格风范。而今竺校长提出的“两个问题”——“第一，到浙大来做什么？第二，将来毕业后做什么样的人？”仍会常常萦绕于自己的心头，成了自己继续前进的不竭动力！

在名师间成长
1948年夏，张友尚于浙江大学毕业。作为化工系的毕业生，按常理应该到化工厂去工作。但是当时谋事不易，对口的永利宁厂不得其门而入，只好回长沙老家，改行到湘雅医学院做助教。当时任邦哲教授刚从美国密西根大学HB Lewis的实验室学成回国，到湘雅医学院任教。从此，张友尚在任教授指导下转习生物化学。生物化学是一门起源于医学院的医学基础课，是第二次世界大战前后在欧美发展很快的一门交叉学科。经过一段时间的刻苦学习，他逐渐对生物化学产生了浓厚的兴趣，特别是学习了剑桥大学Baldwin的新著《Dynamic Aspects of Biochemistry》（这本书是HB Lewis送给任教授的）后，张友尚对生物化学的新进展有了进一步了解。1950年初，湘雅医学院派他到北京协和医学院生化科进修，师从主任William Adolf，并与1948年回到北京的父母团聚。张友尚在协和医学院进修的名义是Observer（观察员）。作为观察员，可以利用协和完善的实验室和图书馆，但是没有生活费，张友尚没有计较，而是踏踏实实工作，如饥似渴地向名师学习。1951年夏，他到北京大学医学院生化教研组做助教，主要管理二年级的生化实验和协助刘思职教授编写教材。1954年夏，张友尚服从组织分配到兰州医学院任助教和讲师。去兰州前，他曾到北京生物制品所周光宇先生的实验室学习电泳、层析等技术。在离开北京时，北医生化科的同事到车站送别，并赠送苏联小说《远离莫斯科的地方》。那时他也有远离北京、依依惜别的感觉。在兰州，生化和化学的教学合在一起，张友尚主要担任生化的教学，并自己安装一些实验仪器。在兰州医学院，教师来自全国各地，大家和谐相处，关系很好，为张友尚业务知识和动手能力的提高创造了良机。
自1948年转学生物化学后，张友尚踏入了生命科学这个全新领域。在8年教学实践中，虽然他三易其地，四从名师，但都在不同单位的教学及实验中得到锻炼，为尔后的科学研究打下了基础。

在难题中创新
1956年，周总理发出“向科学进军”的号召，中国科学院开始面向全国招收研究生。张友尚长期以来有志于生物化学的研究，于1957年考入中科院生理生化研究所蛋白质专业，师从曹天钦先生研究蛋白质科学。
新中国成立后，高等学校以教学为主，研究工作比较少。1957年3月到生理生化所以后，张友尚才真正全身心地投入到研究中去。在进入实验室以前，他必须上三个月生化训练班的高级生化课和实验课，如果不及格就要被淘汰。那年他32岁，和大学毕业就进入生化所的人相比，科研起步的时间已经晚了近10年。当时，曹天钦先生在肌肉蛋白方面的研究正在蓬勃地开展，顺着导师的方向继续前进应该是事半功倍的。然而当张友尚开始研究肌肉蛋白不久，1958年大跃进的浪潮就席卷了全国。全所科研人员在破除迷信、解放思想的号召下，中断了原来的课题并改行研究振奋人心的重大课题。在这种时代背景下，高研人员提出了蛋白质人工合成的课题。当年化学结构已知的蛋白质只有胰岛素。胰岛素有A、B两条链，彼此通过二硫键相连。张友尚会同杜雨苍、鲁子贤等参加了天然胰岛素拆合的研究：即将胰岛素拆成A、B链，然后看A、B链能不能重新结合成胰岛素。杜雨苍敢于打破常规，将三个二硫键同时拆开，并在重新接上后出现了5%左右的胰岛素活力。研究工作走出可喜的一步后，下一步要解决的难题就是如何把5%重合成的胰岛素与95%的杂质分离。这个难题落到了张友尚的身上。1959年夏，张友尚正在漕河泾农场从事为期三个月的劳动，劳动还没有结束他就被调回所内解决这个难题。对张友尚而言，这是一个挑战，也是一个机遇。那时分离纯化蛋白质的方法远远没有现在这样先进。他尝试用离子交换柱层析等办法，都遭到失败，但他没有泄气，而是总结失败的教训后，又苦思冥想，寻找新的方法。后来，他利用纸层析的一种溶剂——酸性仲丁醇在试管中萃取。这个方法不仅简单，而且不需要特殊设备。萃取后，张友尚发现部分纯化的粗产物的胰岛素活力有明显的提高。为了进一步纯化，他乘胜前进，采取了透析结晶的方法，终于在显微镜下看到了晶莹透亮的胰岛素结晶。此时，张友尚真像中年得子一样激动，并与同仁们一同分享喜获成果的快乐。从部分纯化的产物能够得到结晶说明重合成的胰岛素具有天然胰岛素同样的空间结构，从而解决了一个悬而未决的大难题，那就是：我们好不容易人工合成的胰岛素即使其化学结构完全正确，会不会是一个不具有天然胰岛素空间结构的变性蛋白。天然胰岛素拆合的成功决定了胰岛素人工合成的路线，使胰岛素的合成化整为零，即从合成整个分子简化为分别合成A、B两条链。同时胰岛素拆合工作本身也昭示了一个重要原理，那就是蛋白质的化学结构或一级结构决定其空间结构，或者说蛋白质空间结构的信息包含在它的一级结构之中。遗憾的是在胰岛素拆合公开发表的文章中他们没有提出上述原理，而美国的Anfinsen在核糖核酸酶的拆合中却提出了上述原理，从而使他获得了1972年的诺贝尔化学奖。当结晶牛胰岛素全合成论文在《中国科学》上发表后，国际科学界十分惊讶，因为人们很难想象这样重要的工作是如何在科学还不很先进的中国完成的。
在胰岛素拆合工作胜利完成以后，张友尚攻克难题的信心大增，于是与人合作对“烟草花叶病毒不同毒株的比较研究”、“沙眼病原体纯化”等国内学科前沿的课题潜心研究，都取得了阶段性成果。1961年他通过了研究生毕业论文答辩并获得了中国科学院郭沫若院长签发的毕业证书。
1964年，张友尚被选送到英国剑桥分子生物学实验室进修。这个实验室是举世闻名的，它被认为是分子生物学的发源地和诺贝尔奖的摇篮。在那里，他主要是利用电子显微镜研究肌肉蛋白的收缩，导师是英国皇家学会会员Hugh Huxley。研究论文完成后，导师要他在《自然》（Nature）杂志上发表，但是根据当时的规定，他单独完成的工作应该在国内杂志发表。回国后就遇上史无前例的运动，于是他花费近一年完成的研究论文始终没有发表。为了回国后开展X射线晶体衍射的工作，张友尚用二三个月的时间收集了烟草花叶病毒蛋白外壳晶体的衍射图像，并从中获得了新的结构信息。这项研究是和Aaron Klug等三位英国作者共同完成的。Klug是英国皇家学会会员并于1982年获诺贝尔化学奖。这篇文章于1966年在《自然》（Nature）上发表。1966年初他回国后正赶上“文化大革命”，不久他就被隔离审查，一直到1970年才回到实验室，1972年9月又去奉贤五七干校劳动了五个月。因而他在英国利用电子显微镜、X射线对肌肉蛋白和病毒蛋白所做的研究已无法继续，令人十分惋惜。
1971年，王应睐所长被邀请去英国参加纪念胰岛素发现50周年的学术会议。为了参加会议，生化所于1971年夏组织了包括张友尚在内的科研人员利用半合成方法研究胰岛素结构与功能的关系，并在短期内获得了结果，发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素。从那时起，生化所成立了胰岛素研究组，张友尚是首任组长，研究内容包括胰岛素的结构与功能和胰岛素的作用原理。结构与功能方面由他和朱尚权负责，作用原理方面由顾嘉琍和冯佑民负责。结构与功能工作曾获1978年全国科学大会奖和1978年中国科学院重大成果奖，作用原理工作曾获1991年中国科学院自然科学二等奖。1975年后，张友尚等多次到山东兖州肉联厂利用磷酸钙凝胶吸附的新方法生产猪胰岛素。由于新方法不需要减压浓缩设备，因此有利于就地取材，就地生产。同时，在实验室还利用新方法制备不同种属的胰岛素。十年动乱后，张友尚迎来了科学的春天，并在胰岛素研究中取得新的成果。张友尚等利用酶促半合成方法得到了去六肽胰岛素的结晶，文章发表在1981年《自然》（Nature）上。1987年起，他集中精力研究胰岛素的基因工程和蛋白质工程，在加籍华人苏琼华的帮助下完成了人胰岛素在酿酒酵母中的高表达。随后又通过甲醇酵母的高密度发酵完成了人胰岛素的超高表达。在此基础上，张友尚等还研究开发了一系列单体速效胰岛素。由于张友尚在胰岛素研究中的不断创新，其中也包括他参与的胰岛素人工合成，2001年他当选为中国科学院院士。