探究幸福与快乐的源泉，浙大成果登《自然》！

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探究幸福与快乐的源泉，浙大成果登《自然》！                        

发布时间：2021-03-25来源：浙大新闻办 作者：柯溢能

                          

你是否想过，你的开心或难过可能是身体内的一些微小化学物质在发挥作用？这些化学物质是如何影响人们的情绪，在大脑中发挥神奇的作用呢？

血清素、多巴胺、内啡肽，是人类快乐最重要的三种物质。其中，血清素，又名5-羟色胺 (5-HT)，是一种可以产生愉悦情绪和幸福感的信使分子，因此也被称为“快乐激素”，其在人体内含量的变化常常与情绪的变化有关，比如血清素的缺乏会导致抑郁的发生。血清素是如何让人产生幸福感？这个生物学机理一直没有破译。

浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员团队与合作者，通过3年的联合攻关，成功解析了不同化学物质和多种血清素受体亚型的精细三维结构，并详细阐述了血清素和化学药物在人体内发挥作用的机制，对药物开发选择精准靶标具有积极作用。

这一研究于北京时间3月25日，刊发在国际顶级期刊《自然》。浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、上海药物研究所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物研究所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物研究所程曦副研究员为本文共同第一作者。论文通讯作者为浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员、上海药物研究所徐华强研究员和蒋轶研究员。

幸福感是如何被激活的？

血清素，是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面：从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。中枢神经系统血清素含量变化、功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。

血清素必须通过相应的受体的介导方能产生作用，其受体在人体中有十几种不同亚型，包括血清素受体1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的脑区，介导兴奋性和抑制性的神经传递。

图1 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体与配体和Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构

已有的研究发现，血清素与其受体结合能够产生幸福感，使人远离焦虑。血清素受体1A是临床药物靶向最为集中的受体亚型，是临床治疗精神分裂和抑郁症的药物阿立哌唑的主要药物靶标。血清素受体1D与血清素受体1B具有高度序列同源性，同时也是曲坦类抗偏头痛药物的作用靶标；血清素受体1E与记忆有关。此外，即使大脑没有分泌血清素来激活其受体，人体也会保持一定的幸福感。

为此，浙大科研人员对具有显著特性的血清素受体1A开展了研究。他们发现，血清素受体的信号传导复合物像一捆树枝插在由磷脂构成的细胞膜上，在细胞外形成一个“雷达状”的接收器，负责抓取前来投递的信号，并传送到细胞内。

“看到这，与我们团队此前解密的G蛋白偶联受体依旧具有相似的结构特征。”张岩解释，随着进一步实验，他们在血清素受体的信号传导复合物中首次发现细胞膜组成部分的磷脂，竟然也在这个结构内。

图2. 5-HT1A受体的磷脂和胆固醇调节

这是一个令人激动的发现。原本磷脂只是固定血清素受体的“钢筋混凝土”，那么它到底在其中扮演什么角色呢？浙大研究人员发现，这些“插入”的磷脂发挥着分子胶水的作用，增强受体和下游信号之间的相互作用。与此同时，科研人员还发现，胆固醇也在血清素受体中发挥着类似磷脂的作用。“这一发现，解释了血清素是如何激活血清素受体，为何没有配体激活时血清素受体还有比较高的基础活性，并对一直以来困惑科学界的细胞膜能够调控血清素受体作了解答。”

此外，在对决定能否将信息传递到细胞内的第六号螺旋的研究中，张岩团队发现，相较其他已知G蛋白偶联受体，血清素受体1A的第六号螺旋更长。“这条大长腿，能够与下游更好结合，有利于信号的传送。”

打开快乐的万能钥匙会出现吗？

对于靶标解构的清晰破译，为研发更好药物夯实物质基础。“我们常说一把钥匙开一把锁，要让钥匙开好锁，首先要了解清楚锁芯长什么样。”张岩说。

然而，当前国内外对神经类药物的开发，常常是胡子眉毛一把抓，虽然能够产生积极效果，但随之而来的是一连串副作用。例如吃了一些抗精神分裂和抗抑郁药物后，患者会嗜睡并且体重增加。

图3. 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体配体识别选择性的分子机制

为此在对血清素的系统研究中，联合科研团队还对能激活托血清素受体1A的第三代精神分裂治疗药物阿立哌唑开展了研究。科研人员发现，由血清素和阿立哌唑分别去激活5HT1A受体时，后者在扣动“快乐产生”的扳机后，产生反应的速度更慢。

“我们还揭示了药物作用在不同受体下的结构功效关系，清晰地展示了阿立哌唑为什么激活血清素受体1A的能力比激活1D或者1E的能力强接近100倍，解释了血清素为什么是万能钥匙能够同时激活众多不同血清素受体。” 张岩说。

据了解，今年早些时候，张岩研究员团队还连续发表了三篇关于多巴胺及其受体的结构功能研究工作（Cell 2021, Molecular Cell 2021, Cell Research 2021）。“知己知彼才能在活得健康且快乐的道路上，百战不殆。”张岩说，过去的药物研发常常需要靠运气开展筛选，如今可以通过锁芯的解构开展设计。“未来，随着研究的不断深入，类似一把钥匙开多把锁的更好疗效、更少副作用的抗抑郁药物研制，将不再只是梦想。”

（文/柯溢能 摄影/高兴就好 部分图片由受访人提供）

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利奇马 发表于 2021-3-26 09:55
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拒绝抑郁 科学家解析“快乐神经递质”受体结构

今天你抑郁了吗？

现代社会，抑郁症已经成为一大“杀手”。但抑郁症的成因是什么？大脑是如何发生病变的？抗抑郁药物是如何产生作用的？许多问题都没有答案。

借助于结构生物学研究“神器”——冷冻电镜，科学家正逐步从分子层面揭开围绕着抑郁症的层层迷雾。

北京时间3月25日，《自然》杂志发表了中国科学家一项最新研究成果，在国际上首次报道了抑郁症重要靶点——5-羟色胺受体的5个近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节这一受体功能，以及抗抑郁药物阿立哌唑的分子调节机制，为后续药物开发提供重要基础。

解密“快乐神经递质”受体

5-羟色胺是一种能使人感受快乐的神经递质，被称为“快乐神经递质”，一旦失调可引起抑郁症、精神分裂症、躁郁症等精神类疾病。而5-羟色胺要在大脑中发挥功能，离不开它的13种受体，否则再多也是徒劳。

因此，5-羟色胺受体成为重要的抗抑郁药物靶点，受到广泛研究。不过，论文通讯作者徐华强表示，由于对5-羟色胺受体精细结构了解甚少，新型靶向药物的研发十分困难。

为此，中科院上海药物研究所研究员徐华强、蒋轶团队联合浙江大学教授张岩团队等研究组，采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺（5-HT）受体结合不同配体的冷冻电镜结构：包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构，偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构。

三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构 中科院上海药物所供图

论文第一作者徐沛雨告诉《中国科学报》，这三种受体都属于5-HT1亚家族，是精神类疾病治疗药物的重要靶点。通过不同结合状态结构的比较，可以研究受体的组成性激活以及药物结合机制，有助于药物设计。

《自然》杂志审稿人认为，5-羟色胺的泛激动作用和配体选择性是有趣的科学问题，与广大的读者息息相关，这项研究对相关的药物研究很有益处，将引起广泛且深远的影响。

据悉，对5-羟色胺受体的结构研究在国际上竞争激烈，徐华强课题组曾在2013年发表第一个5-HT1B受体的结构，此后多个团队相继报道了多个5-HT2亚家族受体结构。

徐华强表示，此项工作完善了5-HT1亚家族受体结构，但对于庞大的5-羟色胺受体家族，还有很多问题需要继续探索。

指出药物开发新方向

阿立哌唑是临床用于治疗精神类疾病的一线用药，也是最成功的精神分裂症和抑郁症治疗药物之一，在2002年就被美国食品药品监督管理局批准上市，年销售额曾达到近70亿美元。

值得注意的是，阿立哌唑正是通过直接结合5-羟色胺来发挥作用，但其作用于受体的结构一直未知。

“从我们的结构第一次看到了阿立哌唑是如何与受体相互作用的。”徐沛雨表示，由于5-羟色胺在人体其他部位也有分布，因此可能由于脱靶效应产生副作用，通过掌握其结构，可以设计潜在的更有效、副作用更低的新型药物。

此外，科研人员还发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面；胆固醇分子也直接参与了受体的激活，并能调节阿立哌唑与受体的结合。这是国际上首次报道5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制，也使其成为一个具有前景的药物开发方向。

中科院院士、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明向《中国科学报》指出，这一研究有几大贡献：对几个与精神类疾病有直接关系的调质受体做了较全面的解析，包括药物结合后的构象；解析了细胞膜上在受体周围的脂类分子与受体的结合构象和对受体与药物结合所需结构的调控；提出了受体在没有配体的情况下可以有活性、进行细胞内信号转导的结构机制。

蒲慕明特别指出，该研究最重要的贡献在于指出一个与G蛋白受体的胞内信号转导有关的肌醇磷脂分子可以直接与5-羟色胺受体结合并激活它，为胞内信号对受体的正反馈调控提供了可能机制。

“本工作并未对此反馈通路进行探讨，因为这是细胞生物学的问题，这也说明结构生物学能从结构解析指出细胞生物学可以探索的新方向。”蒲慕明说。

冷冻电镜再立新功

2017年，3位科学家因对冷冻电镜技术作出突出贡献而获得诺贝尔化学奖。由于冷冻电镜对生物领域产生了革命性的影响，此次化学奖被戏称为：发给物理学家的诺贝尔化学奖，最终帮助了生物学家。

冷冻电镜是将样品低温冷冻和电子显微镜结合，通过快速冷冻的方法，避免了容易破坏样品质量和结构的结晶过程，再放入电镜内观察，可以解析出蛋白质等生物大分子的空间结构。

此次中国科学家正是借助于冷冻电镜看清了5-羟色胺受体的精细结构，整体分辨率达到3埃左右，即3×10-10米。尤其在受体和药物分子结合的“口袋”位置附近，分辨率更是达到2.5到2.7埃。

徐沛雨表示，这一分辨率在同类研究中处于领先地位，“从蛋白质样品的冷冻到稳定性、均一性，实验中每个步骤都会影响分辨率，只有保证每一步都是最优，才能获得高分辨率。”

例如，在冷冻制样的过程中，放置蛋白质颗粒的载网冰层厚度对分辨率有较大影响，厚度大分辨率低，厚度小则容易被电子击穿，必须针对不同样本反复调试。

在此过程中，张岩在GPCR（G蛋白偶联受体）电镜研究上的丰富研究经验，为复合物的结构解析提供了关键突破。

在人源5-羟色胺受体家族的17个亚型中，有12个都是GPCR。徐沛雨表示，在人类的GPCR中，还有大量潜在的药物靶点，因此这一领域是当前极为热门的研发方向，也是各大药企竞争的热点。

据悉，该课题从2018年上半年开始，在2018年9月就解析出第一个结构，为了得到更高分辨率的结构，课题组一直在优化实验，直到2020年下半年才获得满意数据。

文章链接：https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03376-8